劲方医药GFH-375 在 III 期临床研究NCT07668752结果预测

劲方医药宣布其自主开发的口服小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375单药疗法进入II期研究阶段，将评估GFH375在KRAS G12D突变的多种晚期实体瘤患者中的疗效、安全性和药代动力学特征，包括晚期胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌（G12D突变比例较高的三类癌种）等患者。这项开放标签、多中心研究近期将在上海市胸科医院、中国医学科学院肿瘤医院等近20家中心开展，目前首例患者已入组并完成首次给药。

GFH375于2024年6月在国内获批进入I/II期试验，治疗KRAS G12D 突变的晚期实体瘤患者。此项研究Leading PI为上海市胸科医院陆舜教授，I期研究显示GFH375的安全性/耐受性良好，最新研究数据预计将在今年的国际学术会议上公布。据2024年AACR年会壁报显示，GFH375在临床前研究中展现了良好的安全性、口服生物利用度、强效抗肿瘤活性，以及可用于KRAS G12D突变型肿瘤脑转移病人的治疗前景。

药番茄计算平台当前对GFH375开展的NCT07668752临床研究的预测，结果如下所示。

总体预测结论

NCT07668752 是劲方医药 GenFleet Therapeutics 发起的 III 期、随机、开放标签、平行分组研究，比较 GFH375 与 多西他赛治-疗既往标准治疗失败的局部晚期不可切除或转移性 KRAS G12D 突变非小细胞肺癌（NSCLC）。ClinicalTrials.gov 记录显示该研究-采用随机分配、开放标签、平行分组设计 [1]。

基于 GFH375 已披露的早期 NSCLC 疗效信号、同类 KRAS 抑制剂对比多西他赛的 III 期经验、多西他赛历史对照数据、KRAS G12D生物学特征和虚拟模拟，本报告给出如下基准预测：

最可能的 III 期结果模式是：GFH375 在 ORR 和 PFS 上显著优于多西他赛，但 OS 由于交叉治疗、后续治疗和样本量限制，未必达-到统计学显著。

模块1：临床分析模块

1.1 GFH375 的药物身份、靶点与机制

GFH375，又称 VS-7375 ，是劲方医药与 Verastem 体系中开发的口服小分子 KRAS G12D 抑制剂。公开资料将其描述为潜在 best-- in-class、 强效、选择性、口服 KRAS G12D dual ON/OFF inhibitor [2][3]。

其作用机制可概括为：

1. 靶点：KRAS G12D 突变蛋白。
2. 药物类型：口服小分子、非共价、选择性 KRAS G12D 抑制剂；NYU 试验信息也称 VS-7375 为 highly selective oral, non-- covalent small molecule KRAS G12D inhibitor [4]。
3. 结合状态：同时作用于 KRAS G12D 的 GTP 结合活性态（ON）和 GDP 结合非活性态（OFF）。
4. 通路效应：通过靶向 GTP/GDP 交换，阻断下游通路激活，抑制肿瘤细胞增殖 [5][6]。
5. 下游信号：临床前资料显示 GFH375 可抑制 KRAS G12D 突变肿瘤细胞中的 phospho-ERK 信号和增殖 [5]。
6. 选择性与临床前优势：AACR 资料显示 VS-7375/GFH375 相比 RMC-9805、MRTX1133 等 KRAS G12D 抑制剂具有更优的 G12D potency 和 selectivity，并可在 KRAS G12D 突变异种移植模型中诱导强肿瘤回缩，肿瘤缩小超过 30% [7]。劲方公告也称其在 -激酶选择性和安全性靶点检测中显示低脱靶风险 [8]。

KRAS G12D 是 NSCLC 中具有明确生物学意义的驱动突变。肺腺癌 KRAS 突变亚型数据显示，G12C 约占 40.17%，G12V 约 17.32%- ,  G12D 约 13.76% [9]。因此，虽然 KRAS G12D 人群小于 G12C，但仍是 NSCLC 中重要且未满足需求较高的精准治疗亚群。

1.2 NCT07668752 的试验设计

根据研究者提取的 ClinicalTrials.gov 信息，NCT07668752 的关键设计如下：

该设计对成功概率有两方面影响：

• 有利因素：多西他赛是经治 NSCLC 的经典但疗效有限的活性对照；GFH375 早期 ORR 信号明显高于多西他赛历史水平。
• 限制因素：开放标签设计可能影响某些主观终点，但 ORR/PFS 由独立盲审中心 BICR 评估，可降低偏倚；OS 可能被对照组交叉-至 GFH375 和后续治疗稀释。

1.3 GFH375 相关临床试验与开发版图

GFH375 已形成多个适应症和治疗线别的开发矩阵：

GFH375 还获得了重要监管支持。劲方公告称 GFH375 成为首个获得中国 NSCLC 突破性疗法认定的 KRAS G12D 抑制剂 [17]；公司 -亦披露 FDA 授予 GFH375 用于胰腺导管腺癌的快速通道资格 [6]。

GFH375 的临床开发并非孤立押注单一 III 期，而是以 KRAS G12D 为核心，在 NSCLC、PDAC、CRC、胆管癌等多瘤种中同步推进- ；这提高了机制验证的机会，也使 NCT07668752 成为 NSCLC 注册路径中的关键验证节点。

模块2：数据检索模块

2.1 GFH375 在 NSCLC 中的早期疗效信号

目前 GFH375 在 NSCLC 中的关键疗效数据主要来自会议和公司披露，尚未见成熟同行评议全文。核心数据如下：

这些结果是预测 NCT07668752 成功的最直接证据。尤其是 600 mg QD 队列 ORR 68.8%、DCR 93.8%，明显高于多西他赛历史ORR。但需注意：

• 600 mg QD 队列样本量仅 16 例；
• ORR 包含确认及未确认缓解；
• 中位随访时间较短；
• NSCLC 队列尚未披露成熟 PFS、OS；
• 资料主要来自会议与公司公告，证据等级低于同行评议随机研究。

因此，本报告在统计预测时对 GFH375 早期 ORR 进行“回归均值”处理，即不直接将 68.8% 作为 III 期真实 ORR，而是将基准 ORR下调至约 50%–55%。

2.2 GFH375 在其他瘤种中的支持性数据

GFH375 在 KRAS G12D 突变胰腺导管腺癌（PDAC）中也显示抗肿瘤活性。2025 ESMO 相关报道显示，600 mg QD 剂量下可评估PDAC 患者 ORR 为 40.7%，DCR 为 96.7%，91.5% 患者靶病灶缩小；中位随访 5.65 个月时，mPFS 为 5.52 个月，4 个月 PFS 率

78.2%，中位 OS 尚未达到，4 个月 OS 率 92.2% [22] 。Verastem 公告也披露，600 mg QD 下重度经治 PDAC 患者 ORR 约 41% [23]。这不能直接外推至 NSCLC，但有三点支持意义：

1. GFH375 的抗肿瘤活性具有跨瘤种一致性；
2. 药物作用并非仅表现为短期影像学缩小，PDAC 中已观察到 PFS 信号；
3. 安全性在多瘤种早期研究中总体可管理。

胆管癌和结直肠癌中也观察到初步疗效。劲方公告显示，20 例经治 KRAS G12D 胆管癌患者中，GFH375 单药全剂量 ORR 为 40%- 、DCR 为 95%；600 mg QD 剂量 18 例中 ORR 为 44.4%、DCR 为 94.4% [24]。这些数据进一步强化了 GFH375 对 KRAS G12D

驱动肿瘤的药效一致性。

2.3 GFH375 安全性数据

GFH375 的常见治疗相关不良事件包括腹泻、呕吐、恶心、贫血、食欲下降、中性粒细胞计数下降、白细胞计数下降、AST 升高、-乏力、低白蛋白血症和 ALT 升高，多数为 1–2 级 [20] 。PDAC 报道同样提示，常见治疗相关副作用包括腹泻、中性粒细胞计数降低、-恶心和贫血，导致减量或停药的严重事件较少 [25]。

安全性预测上，GFH375 可能相较多西他赛减少典型化疗毒性，如严重中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、脱发等；但仍需-关注：

• 胃肠道毒性：腹泻、恶心、呕吐；
• 血液学毒性：中性粒细胞、白细胞下降，贫血；
• 肝功能异常：AST、ALT 升高；
• 长期口服治疗下的累积毒性；
• 罕见严重不良事件在 III 期扩大样本后的暴露。

2.4 多西他赛历史对照数据

NCT07668752 的对照药是多西他赛。多西他赛在经治 NSCLC 中疗效有限，是判断 GFH375 成功概率的核心基准。

CodeBreaK 200 中，sotorasib 对比多西他赛将 BICR 评估 mPFS 从 4.5 月提高至 5.6 月，HR 0.66，并将 ORR 从 13.2% 提高至28.1% [26]。但 OS 未显著改善，sotorasib 与多西他赛分别为 10.6 月和 11.3 月，HR 1.01 [27]。

REVEL 试验中，多西他赛对照组 ORR 13.6%、mPFS 3.0 月、mOS 9.1 月 [28] 。SELECT-1 是 KRAS 突变 NSCLC 特异性 III 期研究，多-西他赛对照组 mPFS 为 2.8 月、mOS 为 7.9 月 [29] 。KEYNOTE-010 中多西他赛组 mOS 为 8.4 月 [30] 。CheckMate 057 中多西他赛组ORR 为 12.4%，且 3–5 级药物相关不良事件发生率高于 nivolumab [31]。

GFH375 早期 NSCLC ORR 与多西他赛历史 ORR 的差距较大，但这些数据不是头对头比较，需要谨慎解释。

NSCLC经治场景中ORR信号对比（非头对头）

GFH375早期NSCLC队列的ORR信号明显高于多个多西他赛历史对照，但样本量小、随访短且并非随机头对头比较。

模块3：临床评估模块——统计学预测

3.1 预测框架

本报告采用分层证据整合逻辑，而不是简单线性外推：

1. 直接证据层 ：GFH375 在 KRAS G12D NSCLC 中的早期 ORR/DCR。
2. 同适应症对照层：多西他赛在经治 NSCLC、KRAS 突变 NSCLC、KRAS G12C NSCLC 中的历史疗效。
3. 同通路药物层 ：KRAS G12C 抑制剂 sotorasib/adagrasib 对比多西他赛的 III 期经验。
4. 机制修正层 ：KRAS G12D 与 G12C 的免疫微环境、共突变、通路依赖和耐药机制差异。
5. 试验设计修正层：样本量约 300 例、开放标签但 BICR 评估、对照组可能交叉至 GFH375、OS 稀释风险。

由于用户请求中的模块6提到“模块4与模块5”的概率分布，但前文并未定义模块4，本报告在虚拟建模中将 模块3 临床效应分布 与模块5 机制分布 作为输入。

3.2 ORR 预测

GFH375 已披露 NSCLC ORR：

• 600 mg QD：68.8% [20][21]；
• 全剂量：57.7% [20][21]；
• 早期 ASCO 数据：42% [18][19]。

多西他赛历史 ORR：

• CodeBreaK 200：13.2% [26]；

ORR 达到统计学显著的预测概率：90%–97%。

原因是即便 GFH375 的真实 ORR 从 68.8% 回落至 35%–40%，相对于多西他赛约 12%–14% 的历史 ORR，仍保有较大优势。因此- ,  ORR 是本试验最稳健的阳性终点。

3.3 PFS 预测

GFH375 尚未披露成熟 NSCLC mPFS，因此 PFS 预测需要借助 DCR、跨瘤种 PFS 和 KRAS 抑制剂 III 期经验。

支持 PFS 获益的证据包括：

• NSCLC 队列 DCR 达 88.5%–93.8% [21]；
• PDAC 600 mg QD 队列 mPFS 为 5.52 月，4 个月 PFS 率 78.2% [22]；
• sotorasib 在 CodeBreaK 200 中显著改善 PFS，mPFS 5.6 月 vs 4.5 月，HR 0.66 [26]；
• 多西他赛在 KRAS 突变 NSCLC 中的 mPFS 可低至 2.8 月 [29]，在 REVEL 中为 3.0 月 [28]。

预测结果：

PFS 成功概率低于 ORR，主要因为 KRAS 抑制剂常见获得性耐药，且 GFH375 在 NSCLC 中的 DOR/PFS 尚未成熟。如果 GFH375的缓解持续时间接近或超过 6–8 个月，PFS 阳性概率会进一步提高；若多数缓解在 3–4 个月内进展，则 PFS HR 可能接近 0.75–0.- 85，统计学风险上升。

3.4 OS 预测

OS 是本试验最大不确定性来源。CodeBreaK 200 提供了重要先例：sotorasib 显著提高 ORR 和 PFS，但 OS 未显著优于多西他赛-  ,  sotorasib 与多西他赛 mOS 分别为 10.6 月和 11.3 月，HR 1.01 [27] 。这一现象可能与交叉、后续治疗、样本量、删失和治疗线别-有关。

NCT07668752 若允许对照组进展后交叉接受 GFH375，则 OS 差异也可能被稀释。因此预测：

如果 NCT07668752 的统计策略允许 ORR 和 PFS 构成主要注册性证据，则成功概率较高；如果必须同时证明 OS 显著获益，则整体-成功概率将明显下降。

3.5 安全性预测

多西他赛在经治 NSCLC 中疗效有限且毒性负担较重。例如 CheckMate 057 中多西他赛组 3–5 级药物相关不良事件发生率为 53.7% [31] ；REVEL 中多西他赛相关的 ≥3 级不良事件包括中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、疲乏、白细胞减少等 [28]。

GFH375 早期数据提示多数治疗相关不良事件为 1–2 级，常见事件为胃肠道、血液学和肝酶异常 [20]。因此预测：

总体看，安全性不太可能成为 GFH375 III 期失败的主要原因，但扩大样本后罕见严重毒性和长期口服累积毒性仍需密切观察。

3.6 综合临床成功概率

模块5：药物机制评估模块

5.1 KRAS G12D 靶向的生物学合理性

KRAS G12D 突变驱动下游 MAPK 和 PI3K 通路持续活化，促进 NSCLC 细胞增殖、存活和治疗抵抗。GFH375 同时覆盖 KRAS G12D的 ON/OFF 状态，理论上比单一状态抑制剂更可能实现充分靶点覆盖。其抑制 GTP/GDP 交换并阻断下游通路的机制已由公开临床-前资料支持 [5][6]。

从机制角度，GFH375 有三项优势：

1. 直接命中驱动突变：不同于 MEK 抑制剂等下游间接抑制策略，GFH375 直接靶向 KRAS G12D。
2. ON/OFF 双状态覆盖：有望减少因 KRAS 活化状态切换导致的抑制不足。
3. 早期临床-临床前一致性 ：pERK 抑制、异种移植回缩、NSCLC 高 ORR 三者方向一致 [5][7][20]。

SELECT-1 的失败也提供了反面启示：单纯在 KRAS 突变 NSCLC 中用 MEK 抑制剂联合多西他赛并未改善 PFS [32][33] 。这说明下游通-路抑制并不等价于有效 KRAS 靶向，而 GFH375 作为直接 KRAS G12D 抑制剂具有更强的机制针对性。

5.2 KRAS G12D 与 G12C 的差异

KRAS G12D 与 G12C 的肿瘤生物学并不完全相同。资料显示，KRAS G12D NSCLC 可能具有较差免疫治疗反应和更不利的免疫微环-境。系统综述指出，KRAS G12D 突变对 OS 有负面影响，且 STK11、KEAP1/NFE2L2 共突变进一步削弱免疫治疗疗效 [34]。另一项-资料显示，G12D 队列较 G12C 有更高比例 never-smoker 和更多 PD-L1 低表达趋势，并提示由于 G12D 患者免疫治疗反应较差，-应探索替代治疗策略 [35]。

这对 GFH375 的预测具有双重含义：

• 利好 ：G12D 人群对免疫治疗相对不敏感，靶向治疗临床价值更突出；既往 PD-1/PD-L1 治疗失败后，多西他赛选择有限，- GFH375 有明显治疗窗口。
• 风险 ：G12D 可能代表更强侵袭性和更复杂的耐药背景，可能降低 DOR、PFS 和 OS 持久性。

5.3 共突变对疗效的影响

KRAS G12D NSCLC 中常见共突变包括 STK11、KEAP1、TP53、CDKN2A 等。研究显示，在 KRAS G12D NSCLC 中，STK11 和

KEAP1 共突变与更差临床结局相关，而 TP53 共突变对生存影响不明显 [36] 。STK11 和 KEAP1 在转移性 NSCLC 中也被反复关联于-较差临床结局和较低免疫治疗反应 [37][38]。

若 NCT07668752 未能在随机分层或统计分析中充分考虑 STK11/KEAP1 等共突变，结果波动会增加。若 GFH375 在 STK11/KEAP1共突变人群中仍保持高 ORR 和可持续 PFS，其临床价值将显著提升。

5.4 耐药机制

KRAS 抑制剂治疗中获得性耐药几乎不可避免。针对 KRAS G12D 抑制剂的耐药机制虽仍处于早期研究阶段，但已有多条线索：

1. RTK/EGFR 反馈激活 ：KRAS 抑制后可通过 ERBB/EGFR 反馈恢复 MAPK 信号 [39]。
2. 旁路通路激活 ：MET、EGFR 等 RTK 或 PI3K-AKT-mTOR 通路可绕过 KRAS 抑制。
3. 肿瘤抑制因子缺失 ：MRTX1133 相关研究提示 PTEN、KEAP1、NF1、RB1 等缺失可能导致部分耐药 [39]。
4. MYC 相关代谢适应 ：HDAC5 缺失可通过影响 c-Myc 乙酰化-泛素化稳态导致对 KRAS G12D 抑制剂的内在耐药 [40]。
5. PI3K-AKT-mTOR 依赖 ：KRAS G12D NSCLC 模型可能更依赖 PI3K-AKT-mTOR 轴，KRAS G12D 抑制与 AKT 抑制联合在体内外-增强疗效 [41]。

因此，GFH375 单药很可能带来较高初始缓解率，但长期疾病控制将取决于：

• 靶点抑制深度；
• 暴露-效应关系；
• 是否能克服 RTK 反馈；
• 共突变背景；
• 后续联合策略，如 EGFR、SHP2、MEK、AKT、化疗或抗体联合。

5.5 机制成功率判断

从蛋白通路和机制合理性角度，本报告给予 GFH375 在 NCT07668752 中的机制成功概率为 70%–80%。机制支持最强的是 ORR，-其次是 PFS；OS 受多因素影响，机制预测力较弱。

模块6：虚拟建模模块——10,000+ 虚拟受试者蒙特卡罗预测

6.1 虚拟人群构建

基于 NCT07668752 的入排标准，本报告构建参数化虚拟试验模型，而非真实患者级数据复现。虚拟候选受试者需满足以下条件：

• 年龄 ≥18 岁；
• 局部晚期不可切除或转移性 NSCLC；
• 中心确认 KRAS G12D 突变；
• 既往接受含铂化疗和 PD-1/PD-L1 抗体治疗后进展或不耐受；
• 至少一个 RECIST v1.1 可测量病灶；
• 无既往 KRAS G12D 或泛 RAS/KRAS 靶向治疗；
• 无既往多西他赛治疗；
• 排除软脑膜转移、症状性或进展性 CNS 转移；
• 器官功能充分，预期寿命 ≥12 周。

模型设定生成 12,000 名虚拟候选受试者，并反复抽取约 300 例进行 1:1 随机分组模拟。由于公开记录未明确 ECOG 体能状态，本-模型以预期寿命、器官功能、CNS 状态和既往治疗线数间接代表体能状态，这是模型的重要局限。

6.2 输入参数分布

6.3 模拟结果

6.4 敏感性分析

最终预测判定

主要终点预测

预计 III 期公布结果形态

本报告预测 NCT07668752 最可能出现如下结果：

基准情景下，GFH375 在 NCT07668752 中获得注册性阳性结果的预测概率约为 72%；失败的主要路径不是缺乏初始抗肿瘤活性，-而是 PFS 持久性不足、OS 被交叉治疗稀释，或 III 期扩大样本后出现新的安全性问题。

关键不确定性

1.  早期 NSCLC 样本量小

600 mg QD 队列仅 16 例，ORR 68.8% 虽强，但存在小样本高估风险 [20][21]。

2. NSCLC PFS/OS 尚未成熟

目前公开 NSCLC 数据主要是 ORR 和 DCR，缺乏成熟 DOR、PFS、OS，限制对生存终点的准确预测。

3. OS 可能被交叉治疗稀释

CodeBreaK 200 已显示 KRAS 抑制剂可显著改善 ORR/PFS，但 OS 未显著改善 [26][27] 。NCT07668752 若存在交叉治疗，也可能出-现类似现象。

4. STK11/KEAP1 共突变可能降低获益持续性

KRAS G12D NSCLC 中 STK11 和 KEAP1 共突变与更差结局相关 [36]。若高风险共突变比例较高，PFS 和 OS 可能低于预测。

5. 长期安全性仍待 III 期验证

现有安全性显示可管理，但 III 期扩大至约 300 例后，罕见毒性、慢性胃肠道毒性、肝酶异常和血液学毒性需重点观察。

6. PK/PD 与暴露-效应关系公开不足

虽然 600 mg QD 被作为推荐剂量并显示较高 ORR，但公开的吸收、代谢、暴露-疗效和暴露-毒性数据仍有限。

结论

GFH375 是目前 KRAS G12D 突变 NSCLC 领域进展最快、早期临床信号最强的口服靶向药之一。其 dual ON/OFF KRAS G12D 抑制-机制具有明确生物学合理性，早期 NSCLC ORR 明显高于多西他赛历史对照，同时多瘤种数据也支持其对 KRAS G12D 驱动肿瘤具有-广谱抗肿瘤活性。

对 NCT07668752 的最终预测为：

> GFH375 大概率在 ORR 和 PFS 上取得阳性结果；OS 可能数值有利但不一定达到统计学显著；整体注册性成功概率约为 72%。若监管或统计方案要求 ORR、PFS、OS 三个主要终点全部显著，则成功概率下降至约 40%。

因此，本报告对 NCT07668752 的判断为：临床成功概率偏高，但 OS 和长期 PFS 持久性是决定最终注册价值的核心风险。

本预测有药番茄虚拟临床试验计算平台生成与分析。

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[41] The PI3K-AKT-mTOR Axis Persists AsA Therapeutic Dependency In KRASG12D-driven Non-small Cell Lung Cancer | Cancer Research UK Manchester Institute