5 分钟
1 个2026年4月1日，美国FDA正式批准礼来的新型口服减重药物——Founday（orforglipron）上市，Orforglipron成为了全球首款能够“随时随地、没有任何进食或饮水时间限制”服用的GLP-1受体激动剂。
同时，礼来为了全面对标司美格鲁肽，Orforglipron 针对二型糖尿病的研究也构建了极为庞大且严密的临床研发矩阵：ACHIEVE系列的全球3期临床注册项目。ACHIEVE项目包含了多项头对头（Head-to-Head）对比现有标准疗法的大型试验，累计入组超过6000名T2D患者 ，本文主要梳理ACHIEVE系列关键临床试验情况。
以下是 ACHIEVE 系列临床试验的时间线梳理、基本信息、以及临床数据与数据源：
ACHIEVE-1研究分析
二型糖尿病的自然病程是一个渐进的过程。在疾病的早期阶段，患者往往仅通过调整饮食结构和增加体育锻炼即可维持一定的血糖平稳，但随着胰岛β细胞功能的持续衰退，生活方式干预最终会失效。ACHIEVE-1 (NCT05971940) 试验正是精准瞄准了这一群体：那些从未接受过胰岛素治疗、仅靠饮食和运动已无法实现良好血糖控制的早期T2D患者 。
这部分患者的基线特征相对健康，平均基线HbA1c为8.0%，平均体重为90.2公斤 。在为期40周的双盲、安慰剂对照试验中，共有559名患者入组。采用“疗效估计值（Efficacy Estimand）”的统计模型分析显示，Orforglipron的三个剂量组（3 mg, 12 mg, 36 mg）分别实现了1.3%、1.6%和1.5%的HbA1c绝对降幅（而安慰剂组仅为0.1%） 。值得注意的是，在36 mg最高剂量组中，超过65%的受试者成功将HbA1c降至6.5%及以下 。根据美国糖尿病协会（ADA）的指南，6.5%是诊断糖尿病的临床阈值，这意味着超过六成的患者在接受非注射治疗后，其血糖指标恢复到了非糖尿病人群的健康范围内 。
在体重控制方面，3 mg、12 mg和36 mg组分别实现了4.4公斤（4.7%）、5.5公斤（6.1%）和7.3公斤（7.9%）的减重，相比之下安慰剂组仅减重1.3公斤 。安全性数据进一步重申了Orforglipron作为慢性病管理基石的可行性。尽管存在胃肠道副作用（如26%的患者出现腹泻，16%的患者出现恶心），但因不良事件导致的停药率最高仅为8%（36 mg组），这在临床实践中是完全可接受的 。ACHIEVE-1无可辩驳地证明了：对于新近确诊或处于疾病早期的T2D患者，每日一次的口服药剂即可提供等同于甚至超越传统一线注射疗法的极佳干预效果。
头对头击败现行标准疗法：ACHIEVE-2与ACHIEVE-3研究
Orforglipron在ACHIEVE-2和ACHIEVE-3两项大型临床试验中，展现出了碾压式的优效性，彻底改变了学术界对口服降糖药“药效较弱”的刻板印象。
ACHIEVE-2：碾压SGLT2抑制剂达格列净
SGLT2抑制剂（如达格列净 Dapagliflozin）通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促使糖分随尿液排出，是目前被广泛推荐用于二线降糖并兼具心肾保护作用的明星药物 。ACHIEVE-2 (NCT06192108) 试验入组了962名在使用二甲双胍后血糖控制依然不佳的患者，旨在比较Orforglipron与10 mg达格列净的疗效 。
该研究原本的设计目标是证明“非劣效性”，但最终的结果却是全面的“优效性”。在40周的治疗后，基线HbA1c为8.1%的患者群中，达格列净仅仅实现了0.8%的HbA1c降幅；而Orforglipron的12 mg和36 mg剂量组均实现了高达1.7%的降幅，即便是极低剂量的3 mg组也达到了1.3%的降幅 。这种在降糖效能上接近一倍的巨大差距，深刻揭示了两种不同药理机制的效力差异：基于肠促胰岛素轴的系统性激素调节途径（GLP-1），在刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放方面的协同效应，远比单纯的肾脏排糖途径（SGLT2）更为强效和直接 。
ACHIEVE-3：口服GLP-1领域的巅峰对决
如果说击败达格列净是跨机制的胜利，那么在ACHIEVE-3 (NCT06045221) 试验中击败口服司美格鲁肽（Oral Semaglutide），则是同类机制中的王座之争 。这项长达52周的全球多中心试验入组了1698名患者，是全球首个口服GLP-1受体激动剂的直接比较研究。
在不设进食或饮水限制的前提下，Orforglipron的表现全面超越了需要严格空腹服用的口服司美格鲁肽。对于主要终点，Orforglipron 36 mg组将HbA1c降低了2.2%，而口服司美格鲁肽14 mg组（当前获批的最高维持剂量）仅降低了1.4% 。在关键的次要终点体重管理上，数据差距更为悬殊：Orforglipron 36 mg组的受试者平均减重19.7磅（9.2%的体重），相比之下，口服司美格鲁肽组仅减重11.0磅（5.3%的体重）。这意味着Orforglipron带来了相对提升高达73.6%的减重效果 。
这一结果在《柳叶刀》（The Lancet）上发表后，引发了医学界的广泛关注 。更强大的疗效、更自由的服药时间、以及随之而来的更好长期依从性，这三个维度的压倒性优势，标志着口服肽类SNAC技术路线在T2D慢性病管理中正面临着被小分子化学路线替代的实质性风险 。
晚期糖尿病、心血管结局与生存获益：ACHIEVE-4与ACHIEVE-5研究
随着病程的延长，二型糖尿病患者的胰岛β细胞将面临彻底衰竭的风险，最终不可避免地需要依赖外源性胰岛素注射。同时，持续的高血糖与肥胖状态会急剧放大患者罹患心血管疾病的风险。ACHIEVE-4与ACHIEVE-5两项研究，正是为了解答Orforglipron在疾病晚期及高危人群中的临床价值。
ACHIEVE-4：心血管与生存获益
心血管结局试验（CVOT）是评估新型降糖药物能否真正延长患者寿命的金标准。ACHIEVE-4 (NCT05803421) 是整个项目中耗时最长、规模最大（超2700名患者）的事件驱动型试验，其入组人群为伴有肥胖或超重、且具有高心血管风险的T2D患者 。
心血管结局试验（CVOT）是评估新型降糖药物能否真正延长患者寿命的金标准。ACHIEVE-4 (NCT05803421) 是整个项目中耗时最长、规模最大（超2700名患者）的事件驱动型试验，其入组人群为伴有肥胖或超重、且具有高心血管风险的T2D患者 。
最震撼业界的数据来源于预设的全因死亡率（All-Cause Death）分析。 研究表明，接受Orforglipron治疗的患者，其全因死亡风险相较于甘精胰岛素组大幅降低了57%（HR 0.43, p=0.002） 。这种跨越维度的生存获益，其底层机制很可能源自GLP-1介导的内皮功能改善、斑块稳定性增强、以及系统性炎症指标（如高敏C反应蛋白 hsCRP）和非HDL胆固醇的显著下降 。ACHIEVE-4的数据无可辩驳地证明了，Orforglipron的作用已远超传统的“降糖药”范畴，它实质上是一种能够系统性重塑心血管健康轨迹、切实延长人类寿命的综合性代谢调节剂
ACHIEVE-5：协同基础胰岛素研究
胰岛素治疗虽然是降糖的最终手段，但其固有的副作用——体重增加，往往会加剧患者的胰岛素抵抗，形成恶性循环。ACHIEVE-5 (NCT06109311) 评估了在基础胰岛素（甘精胰岛素）治疗背景下添加Orforglipron的疗效 。
针对546名基线HbA1c高达8.5%的患者，在40周后，Orforglipron 12 mg和36 mg组分别实现了2.1%和1.9%的惊人A1C降幅（安慰剂组仅为0.8%）。更重要的是，Orforglipron不仅提供了极强的额外降糖效力，还成功抵消了胰岛素引发的体重增加，实现了显著的减重 。这为临床医生提供了一种强大的联合治疗方案：在不增加低血糖风险的前提下，打破“降糖必须伴随增重”的代谢困局。
总结
Orforglipron 在ACHIEVE系列临床试验中，展示了其作为新一代二型糖尿病治疗基石的实力。随着礼来在2026年向美国FDA及全球各大监管机构陆续提交NDA，Orforglipron 将引领二型糖尿病的治疗进入一个高效、口服、无缝依从的时代。
