5 分钟1 Alexander病此前没有获批治疗药物
最近，Ionis的zilganersen（ZANVASTRO，原开发代号ION373）获FDA批准，用于治疗Alexander病。这是FDA首次批准用于Alexander病的治疗药物。Alexander病是一种由GFAP基因致病变异引起的罕见进行性神经系统疾病，患者可以在婴幼儿、儿童或成年期发病，临床表现包括运动障碍、吞咽困难、认知以及自主神经功能异常等。疾病进展存在较大个体差异，而此前并没有获批的疾病修饰治疗，临床管理主要围绕症状展开。
zilganersen选择的是GFAP这一与疾病发生机制直接相关的靶点。GFAP是星形胶质细胞中的重要结构蛋白，致病变异会导致GFAP异常积累，并进一步造成神经系统损伤。zilganersen采用反义寡核苷酸（ASO）机制，通过结合GFAP RNA降低GFAP蛋白的生成。此次FDA批准的给药方案为每3个月一次鞘内注射。
这款药在开发过程中已经获得FDA孤儿药、快速通道、突破性疗法和罕见儿科疾病等认定，此次申请获得优先审评。FDA批准药物的同时，还向Ionis授予了一张优先审评凭证（PRV）。
2 关键临床数据：运动功能出现差异
zilganersen此次获批主要基于一项全球多中心、随机、双盲、对照研究（NCT04849741）。研究共纳入54名1.5～53岁的Alexander病患者，设置25 mg和50 mg两个剂量组，其中50 mg方案为每12周给药一次。
研究根据不同年龄段患者的实际功能状态设置了相应评价指标。对于≥5岁的患者，采用10米步行试验（10MWT）评价运动能力。在50 mg组中，第61周10MWT步行速度较对照组的最小二乘均值差异为33.3%（p=0.041）。
低龄患者则采用GMFM-88评价粗大运动功能。2～4岁患者在第61周的GMFM-88评分最小二乘均值差异为22.9分。研究同时观察了血浆GFAP水平，第61周时，zilganersen组血浆GFAP较对照组降低33.6%。这一变化与药物通过RNA层面降低GFAP生成的作用机制一致。
安全性方面，此前公布的数据中，zilganersen组严重不良事件发生率为37.5%，对照组为47.1%。FDA批准信息显示，临床使用中需要关注无菌性脑膜炎；较常见的不良反应包括呕吐、背痛、咳嗽、头痛和腰椎穿刺后综合征。
3 FDA批准后，GFAP靶向路径进入临床应用
从药物研发的角度看，这次批准的核心在于GFAP靶向机制终于进入临床应用。Alexander病的致病基础与GFAP异常密切相关，而zilganersen直接从RNA层面降低GFAP生成，并在临床研究中同时观察到了功能性指标变化和GFAP水平下降。
不过，Alexander病本身属于极罕见疾病，临床研究样本量有限。此次研究只有54名患者，年龄跨度则从1.5岁到53岁。对于2岁以下儿童，FDA结合药代动力学模型以及4名该年龄段患者的安全性数据支持这一人群的用药。
因此，获批并不意味着临床开发工作的结束。对于这种进展性神经系统疾病，后续更重要的问题是功能获益能否在长期治疗中维持，以及GFAP水平变化与疾病长期进展之间究竟存在怎样的关系。
目前Ionis官方新闻稿没有提供其他GFAP靶向药物的完整临床数据，因此没有必要人为扩展所谓“竞争格局”。就FDA批准情况而言，zilganersen目前是Alexander病首个获批治疗药物。
4 美国自行商业化，海外交给Recordati
商业化方面，Ionis计划在美国自行推进ZANVASTRO上市，预计在FDA批准后的数周内启动商业供应。
美国以外市场则采用合作模式。Ionis此前已经与Recordati达成协议，由Recordati负责zilganersen在美国以外地区的开发和商业化。双方目前正在准备欧洲和日本的监管申报，并计划继续推进这些市场的注册。
临床开发也会继续进行。完成双盲治疗阶段后，患者可以进入开放标签治疗和长期扩展研究，继续接受治疗和随访。对于Ionis而言，后续需要积累的不只是安全性数据，也包括长期功能变化以及持续降低GFAP是否能够带来更持久临床获益的数据。
5 获批之后，长期数据更值得看
对于Alexander病患者而言，zilganersen解决了此前没有获批治疗药物的问题；对于药物研发而言，这次批准则把GFAP靶向ASO从临床研究推进到了实际治疗阶段。
接下来需要观察的事情其实比较具体：一是长期治疗后的运动及其他功能指标能否继续保持获益，二是鞘内给药的长期安全性，三是GFAP下降这一药效学变化与患者长期疾病进展之间能否建立更清晰的联系。同时，欧洲、日本等市场的注册进展，也将决定这款药后续能够覆盖多少患者。
因此，这次FDA批准可以看作Alexander病治疗中的一个重要节点，但后续长期临床数据和不同市场的注册结果，才会进一步说明这款药的实际治疗价值。
