NEJM：LDL-C < 55 显著降低 33% 心血管风险，强化降脂药的开发机遇

近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了 Ez-PAVE 试验 结果，本篇文章来对试验的关键数据进行解读，希望进一步挖掘心血管代谢药物市场的核心痛点与管线布局机遇。

（图片来源于NEJM）

Ez-PAVE 试验

Ez-PAVE 是一项在韩国开展的研究者发起的开放标签、多中心、随机优效性试验。该研究针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，揭示将低密度脂蛋白（LDL）胆固醇目标设定为 < 55 mg/dL（1.4 mmol/L）优于传统的 < 70 mg/dL（1.8 mmol/L）。

临床数据

研究结果非常明确：强化降脂（< 55 mg/dL）显著优于常规降脂（< 70 mg/dL）。

复合终点事件大幅降低：在随访 3 年时，强化目标组的主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、任何血运重建或不稳定型心绞痛住院）发生率为 6.6%，而常规目标组为 9.7%。
风险降低：强化组的相对风险显著降低了 33%（风险比 [HR]：0.67；95% CI：0.52-0.86；P=0.002）。
安全性表现优异：两组在预设的安全性终点（如新发糖尿病、肌肉症状、转氨酶升高等）方面没有显著差异。值得注意的是，强化目标组中肌酐升高的发生率甚至更低（1.2% vs. 2.7%；P=0.004）。

从临床痛点到研发机遇浅谈

尽管强化组取得了临床数据优异，但在随访 3 年时，强化目标组中有 39% 的患者未能达到 < 55 mg/dL 的目标。这说明，仅仅依靠“大剂量他汀 + 依折麦布”的传统武器库，已经摸到了效用的天花板。对于需要长期管理的 ASCVD 患者，需要提高依从性并进一步强效降脂。

非他汀类创新药开发：试验中有问题，PCSK9 抑制剂在强化组第 3 年的使用率仅为 2.3%。究其原因，往往受限于报销政策和高昂的治疗成本。

下一代 PCSK9：目前市场亟需更长效（如每半年一次的 siRNA 疗法可及性提升，如已经上市的 Inclisiran sodium）、给药更便捷（如口服小分子 PCSK9 抑制剂）以及成本更低廉的降脂药物，以打破目前单抗药物的处方壁垒。

近年全新靶点布局：针对具有他汀不耐受或存在残余心血管风险的患者，针对 Lp(a)、ANGPTL3 等新靶点的管线，将成为兵家必争之地。

“极高危”人群的前沿探索：最新指南甚至已经开始认可对于极高危患者将 LDL-C 目标定为 < 40 mg/dL。如果 55 已经让传统药物捉襟见肘，那么 40 的极低目标必将重塑降脂市场的竞争格局。