5 分钟2025年10月6日，诺贝尔生理学和医学奖授予在Treg（调节性T细胞）的发现和机制研究中做出贡献的三位免疫学家，已经有很多科普的文章介绍Treg的前世今生，此文主要从Treg作为治疗方案的演进过程，以及管线竞争格局方面进行总结。
调节性T细胞（Treg）是T淋巴细胞的一个特殊分支，其核心作用是为传统免疫反应踩刹车，防止过度免疫。从而正向可以治疗自身免疫性疾病，器官移植排斥反应，反向还能治疗肿瘤。
（图片来自维基百科）
Treg治疗模式的演进
第一代疗法：多克隆Treg细胞
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原理： 该方法从患者外周血中分离出总Treg细胞群体，在体外将其扩增至巨大数量后回输。其治疗效果依赖于对免疫系统的广泛、非特异性抑制。
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临床现状： 早期临床试验证实，该方法通常具有良好的安全性和耐受性。在移植物抗宿主病（GvHD）和肾移植等领域已显示出一定疗效，能够帮助患者减少标准免疫抑制剂的用量。
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局限性： 主要缺点是效力有限且缺乏特异性。由于回输的Treg细胞没有被特异性地引导至炎症部位，因此需要极大量的细胞，并且理论上存在全身性免疫抑制的风险，可能削弱有益的免疫反应（如肿瘤监视或抗病毒免疫）。
第二代疗法：抗原特异性Treg细胞（TCR-Treg）
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原理： 为克服多克隆Treg的局限性，该方法通过基因工程技术，使其表达能够识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子提呈的特定疾病相关抗原的T细胞受体（TCR）。这使得Treg细胞能够被精确引导至驱动病理过程的组织或细胞。
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优势： 临床前研究一致表明，抗原特异性Treg细胞的效力显著高于多克隆Treg（效力高出5至10倍）。它们能以更少的细胞数量达到治疗效果，并通过将抑制活性局限在目标区域，有望获得更好的安全性，降低全身性免疫抑制的风险。
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挑战： 主要障碍在于为许多自身免疫性疾病鉴定合适的目标抗原，因为这些疾病通常以针对多种自身抗原的多克隆免疫反应为特征。此外，基于TCR的疗法受MHC限制，即特定的TCR仅在具有匹配MHC类型的患者中有效，这限制了任何单一产品的适用患者人群。
第三代疗法：嵌合抗原受体Treg细胞（CAR-Treg）
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原理： CAR-Treg借鉴了在肿瘤学领域取得巨大成功的CAR-T技术，通过基因工程表达一种合成受体。这种CAR通常由一个源自抗体的单链可变片段（scFv）用于抗原识别，并与细胞内T细胞信号传导域相连。
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核心优势：MHC非依赖性：与TCR相比，CAR最显著的优势是能够直接识别细胞表面抗原，无需MHC提呈。这极大地扩展了潜在靶点的范围，包括细胞表面的蛋白质、碳水化合物和脂质，并使得单一CAR-Treg产品能够适用于所有表达目标抗原的患者，无论其MHC类型如何。
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作用机制： 当CAR-Treg与其目标抗原（例如，移植肾脏上的HLA-A2）结合时，它会被激活并在局部发挥其免疫抑制功能。这种局部抑制随后可通过“旁观者抑制”（bystander suppression）和“传染性耐受”（infectious tolerance）机制扩散，即被激活的CAR-Treg会抑制附近具有不同特异性的效应细胞，并可能将其转化为调节性细胞，从而放大治疗效果。这是实现持久、甚至可能治愈性反应的关键概念。
竞争格局
根据智慧芽新药情报数据库，目前全球Treg细胞疗法管线包括104个，跑到最前面的是OrcaBio的Orca-T疗法，预计2025年向FDA递交BLA。下面列出top20管线，全部管线文件可以在公众号回复【treg】获取。
关键临床试验
主要研发机构
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Orca Bio： 当前的临床领导者，凭借其精准细胞分选平台在GvHD领域（Orca-T）取得成功，并正扩展至自身免疫性疾病（Orca-Q）。其最近的III期临床成功验证了其战略。
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Quell Therapeutics： 一家总部位于英国的工程化CAR-Treg领导者，专注于移植（QEL-001用于肝移植）和自身免疫性疾病（狼疮性肾炎）。其优势在于其多模块工程平台，包括专有的表型锁技术。
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Sangamo Therapeutics： 一家基因编辑领域的先驱（使用锌指核酸酶），已将其专业知识应用于肾移植排斥的CAR-Treg疗法（TX200）。该公司率先将CAR-Treg疗法推向临床。
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Sonoma Biotherapeutics： 由Treg生物学先驱（Jeffrey Bluestone, Fred Ramsdell）创立，这家资金雄厚的公司专注于治疗RA和HS等自身免疫性疾病的工程化Treg（SBT-77-7101）。
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GentiBio： 以其将效应T细胞转化为Treg细胞的专业技术以及与百时美施贵宝在IBD领域的重大合作而闻名。
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Abata Therapeutics： 由Diane Mathis共同创立，专注于治疗MS、1型糖尿病和包涵体肌炎的TCR-Treg疗法，并与再生元制药建有合作关系。
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PolTREG： 欧洲的杰出参与者，拥有先进的生产设施，其主要产品（PTG-007）用于治疗1型糖尿病，已进入后期开发阶段。
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上海赛尔欣生物医疗科技有限公司：成立于2022年，于2023年初开始运营，专注于开发治疗神经退行性疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病的多模式 Treg 细胞疗法。
结论
Treg疗法领域已达到一个关键的拐点。Orca Bio的积极III期数据为该领域提供了明确的临床验证，使其从有前景的科学研究转变为一种经过验证的治疗策略。
Treg疗法有望提供一次性的、治愈性的治疗方案，可能取代针对一系列严重疾病的终身、有毒的免疫抑制治疗。当然也面临诸多挑战。生产方面的技术障碍（规模化、稳定性、生产成本）是巨大的，必须解决这些问题才能使这些疗法普及。临床和监管的门槛，尤其是在自身免疫性疾病领域，将会很高。
Reference：
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Regulatory_T_cell
2. https://www.onclive.com/view/orca-t-boosts-cgvhd-free-survival-vs-allo-hsct-in-advanced-hematologic-malignancies
3. https://orcabio.com/orca-bio-announces-positive-results-from-the-pivotal-phase-3-study-of-investigational-orca-t-compared-to-allogeneic-stem-cell-transplant-for-the-treatment-of-hematologic-malignancies/
4. https://www.quell-tx.com/news/quell-therapeutics-advances-qel-001-its-multi-modular-engineered-car-treg-cell-therapy-into-efficacy-cohort-of-liberate-phase-1-2-trial-in-liver-transplant-patients
5. https://www.sangamo.com/programs/clinical-trials/renal-transplantation/
