5 分钟Unlearn.AI，AI制药如何跨越临床试验效率瓶颈？
过去几年，AI制药的注意力集中在药物发现领域，蛋白结构预测、靶点识别、分子生成等技术突破不断刷新行业想象。但新药上市仍需经过漫长且昂贵的临床试验。尤其在AD等疾病中，患者病程差异显著，即使接受相同安慰剂或标准治疗，认知下降速度也可能不同，这会大幅增加试验结果的统计噪声。
Unlearn.AI致力于解决这一问题，利用AI预测受试者的个体化病程，再通过统计方法提升随机对照试验(RCT)的效率，而非直接用虚拟患者取代真人。
1 从数字孪生到增强型随机对照试验
Unlearn.AI成立于2017年，旨在保留随机化和真实对照组的前提下，为受试者生成预测其病情进展的数字孪生体，并将预测结果作为预后协变量纳入统计分析，在控制I类错误的同时提升精度、缩减样本量或缩短入组周期。
其技术体系包含两个关键环节：DTG决定预后预测的准确性，PROCOVA决定预测结果如何合规地进入试验分析。二者结合形成TwinRCT，即数字孪生增强型随机对照试验。
与完全依赖外部数据构建合成对照组不同，TwinRCT仍保留真实对照组，只是借助预后信息提高统计效率。这一路线牺牲了“取消安慰剂”的叙事空间，却更容易与现有监管框架衔接。
2 DTG生成孪生，PROCOVA转化
DTG：疾病纵向生成模型
DTG是按适应症训练的机器学习模型集群，输入受试者的基线临床特征(量表及部分生物标志物等)，输出多个时间点的疾病进展预测。其早期公开方案以条件受限玻尔兹曼机(CRBM)为代表，用于AD等疾病的多变量纵向病程建模；后续迭代为更灵活的神经玻尔兹曼机(NBM)等架构，以处理临床试验中常见的数据缺失和不规则访视问题，训练数据主要来自历史试验对照组、观察性队列及疾病自然史数据。
Unlearn.AI公开披露过覆盖数十万患者样本、超百万条纵向记录、覆盖20余种适应症的数据规模。但相关数字属于企业披露，尚需区分其统计口径与独立验证情况。现有可核实信息显示，在艾伯维AWARE试验二次分析项目中，团队使用约6736例AD相关历史数据训练CRBM模型，为试验受试者生成对应数字孪生体。
DTG的目标不在于百分百预测个体结局，尽可能解释患者之间的病程差异，预测越能反映真实结局，后续统计分析可获得的效率增益越大。这既是PROCOVA的核心理论框架，也是其与监管机构沟通的核心优势卖点。
PROCOVA：将预测纳入主分析
PROCOVA是Unlearn产品化后的预后协变量调整方法。它源自Schuler等人关于“对预后评分做线性调整可提高RCT估计效率”的研究，可视为ANCOVA的特例：在线性模型中额外增加一项由外部历史数据预训练、试验前预指定的预后评分作为协变量。
其实施主要包括三步：
利用历史数据训练并验证预后模型，为受试者生成个体化评分。
在试验设计阶段，根据评分与结局的相关性估算潜在的方差削减和样本量收益。
在试验完成后，将预后评分纳入预先规定的主分析模型，估计治疗效应。
在随机化和适当统计模型等前提下，预后评分即使存在预测误差，也不必然导致治疗效应估计偏倚；但评分的预测能力不足，会削弱效率增益。关键在于模型须基于独立外部数据训练，并在试验前预先指定。
因此，DTG影响商业价值，PROCOVA则关系到方法能否合规地用于确证性分析。相关方法也在向纵向终点和其他终点类型扩展，但扩展方案不能直接视为已获得相同的监管认可。
TwinRCT：两类技术的产品化耦合方案
TwinRCT可理解为在RCT设计与分析中系统嵌入DTG生成的个体化预后评分，并按PROCOVA及手册中的操作规范完成样本量与主分析。企业宣传曾提及对照组规模最高可缩减约30%—35%。这一数字应理解为特定试验设计或模拟情境下的潜在收益，而非所有前瞻性试验均可实现的效果。在预后评分具有足够预测力的前提下，效率增益可用于提高统计功效、缩减总样本量，或在非均衡随机化设计下重点压缩对照组规模。上述指标的统计口径不同，不应混为一谈。
3 临床价值：证据与宣传的区别
1. 同行评议研究与真实价值
2025年发表于《AIzheimer'sDementia:TranslationalResearch&Clinicall nterventions》的AbbVie与Unlearn合作研究，利用早期AD II期临床试验AWARE(NCT02880956)的历史数据训练CRBM模型，并将数字孪生生成的预后评分纳入PROCOVA分析。
以下为回顾性方法学验证的主要结果：
这项研究主要验证数字孪生与PROCOVA的统计效率，并非证明药物本身有效。公开研究及会议报告显示，在预后评分具有一定预测能力的情况下，该方法能够降低结局方差，部分场景可带来约10%—15%的总样本量节省；其他更高的效率数字则可能来自特定模拟、非均衡随机化设计或企业内部案例。
对AD等病程异质性较强、试验周期长的疾病而言，双位数百分比的样本量节省具有实际意义：既可降低研发成本，也可能缩短入组周期、减少受试者长期接受安慰剂的负担。但这些收益取决于疾病、终点、模型预测力和试验设计，不能直接推广到所有项目。
全周期应用
Unlearn将其能力延伸至临床开发多个环节：
• 试验设计：模拟入排标准、终点和样本量方案，评估潜在效率收益。
• 试验执行：探索将预后分析用于期中决策，但公开证据仍有限。
• 试验结束：重新分析既有数据，为后续试验设计提供依据。
• 单臂/外部对照探索：评估数字孪生作为外部基准的潜力，但这与保留真实对照组的TwinRCT具有不同的证据要求。
神经退行性疾病仍是其主要应用方向，公开合作涉及艾伯维、默克KGaA（EMD Serono）等企业及神经疾病领域的生物科技公司。
4 监管认可：方法资格不等于数字孪生通行证
EMA：2022年PROCOVA资格意见
2022年9月20日，EMA人用药品委员会（CHMP）发布PROCOVA资格意见，认可在规定使用情境下，将基于独立历史数据训练的预后评分纳入连续型终点随机对照试验的统计分析，可用于提升II/III期试验的统计功效或治疗效应估计精度，并在审慎评估不确定性后规划样本量。该资格意见认可的是特定使用情境下的统计方法，而非对数字孪生模型的普遍批准，更不代表可以取消真实对照组。
FDA:现有协变量调整框架
2024年1月，Unlearn公开了FDA药品审评与研究中心（CDER）关于PROCOVA的书面意见。FDA认为，PROCOVA原则上属于ANCOVA的特殊形式；基于独立外部数据推导、并在试验前预先指定的预后协变量，可用于前瞻性试验的协变量调整。FDA认为该方法原则上不偏离现有指导框架，因此未将其纳入ISTAND专项试点。
FDA同时强调，实际精度增益取决于协变量在目标人群中的预后价值，历史数据与新试验之间的相关性若被高估，也可能导致样本量规划过于乐观。
需要注意，FDA于2023年发布的正式指导原则并未涵盖机器学习协变量调整本身。因此，上述意见应理解为针对PROCOVA的具体方法学反馈，而非对所有机器学习协变量调整方法的普遍认可。
故更准确的表述应为：
适用边界
PROCOVA较适合拥有高质量历史数据、病程异质性较强、且主要终点可纳入适当连续型分析框架的II/III期RCT。
若主要终点为生存时间、复发计数或复杂复合终点，则需另行验证相应方法。若标准治疗、诊断标准或患者构成快速变化，历史数据的预测价值也可能下降。此外，使用数字孪生替代整个对照臂属于另一类外部对照策略，不能直接套用PROCOVA的资格意见。
方法学资格也不等于卫生技术评估（HTA）或支付方必然接受，临床和经济价值仍需具体证据支持。
5 产品体系、商业模式与竞争位势
产品与商业模式
Unlearn早期主要提供TwinRCT、适应症模型及PROCOVA实施支持，近年则将产品定位延伸至临床开发全周期的决策支持。
其交付仍涉及数据协调、模型训练与验证、试验设计、统计分析计划（SAP）制定及监管沟通。因此，它更接近企业软件、专业服务和疾病模型库的结合体，而非完全自助式SaaS。
公开信息显示，公司于2024年完成约5000万美元C轮融资，由Altimeter Capital领投；累计融资超过1.3亿美元。其商业化验证的关键，不只是完成回顾性再分析或设计咨询，而是能否将PROCOVA前瞻性写入确证性试验的统计分析计划（SAP），并形成公开、可核验的实际应用证据。
Unlearn官网还披露了部分试验再分析及设计案例，包括特定情境下最高约33%的对照组规模缩减。这类数字应视为企业披露的案例结果，其适用范围取决于具体试验设计和预后评分的预测能力，不能直接视为所有前瞻性试验均可实现的效果，也不等同于总样本量缩减33%。
竞争优势与挑战
临床试验AI还覆盖患者招募、数据管理、真实世界证据和机制建模等方向。Unlearn的差异化在于将纵向生成模型与监管认可的统计框架结合，而非单纯提供数字孪生可视化。
其潜在壁垒包括：
1. 监管沟通经验及可复用的方法学实施流程。
2. 历史数据、疾病模型和持续验证形成的数据积累。
3. 将机器学习结果转化为统计分析计划和监管可审查证据的能力。
4. PROCOVA相关知识产权及产品化经验。
但其统计框架并非不可复制。一旦外部数据训练的预后评分与ANCOVA结合成为行业常规，大型CRO和药企内部统计团队也可能复现部分能力。Unlearn能否维持溢价，将取决于模型预测力、适应症覆盖、实施效率及合作生态。
Unlearn的相对位置可概括为：
6 客观评估：核心价值、局限与前景
Unlearn最重要的价值，是将生成式AI嵌入保留随机化的RCT，通过经典统计方法承接监管要求，而不是激进地宣称虚拟患者能够取代临床试验。EMA资格意见和AD相关研究为其路线提供了方法学支撑。
但仍有三项风险需要关注：
• 效率增益不确定：历史模型的预测能力若无法外推至新试验，样本量节省就可能落空。
• 前瞻性证据仍需积累：回顾性研究和模拟结果，不等同于已在确证性主分析中取得成功并支撑药品获批。
• 竞争壁垒存在压力：统计方法可以扩散，长期优势需要依靠数据、模型和实施经验持续强化。
以下前景判断仍属推断，而非已验证事实：
短期内，Unlearn有望继续拓展神经退行性疾病及部分慢病的试验设计应用；中期增长取决于更多终点类型的方法验证与前瞻性监管实践；长期来看，其更现实的定位可能是临床试验效率基础设施，与真实世界数据、患者招募AI和机制模型并存，而非取代RCT。
结语
Unlearn.AI的意义，不在于证明AI可以取消临床试验，而在于展示一条更务实的路径：利用机器学习挖掘历史纵向数据，再通过随机化和经典统计方法，将效率收益纳入监管可接受的试验框架。
对申办方和投资人，应区分三类信息：已经获得方法学认可的监管事实、仍需逐案验证的效率与商业化宣传，以及尚待前瞻性证据支持的长期推断。
其代表的不是全虚拟人体试验的科幻构想，而是有望成为行业标准的务实优化：让每个随机受试者在统计上携带自己的对照命运预测，让RCT更精简高效，却仍是RCT。其长期价值，将取决于这条路径能否在不牺牲可信度的前提下，持续降低试验成本、改善入组效率，并从少数神经科学项目走向更广泛的临床开发场景。
